Hjernen

Netstof.dk har lavet en glimrende animation, som viser, hvorledes forskellige stoffer påvirker vore hjerne. Se den her.

Indholdsfortegnelse 1 Hjernens anatomi 1.1 Grå Og Hvid Substans 2 Neuroner 3 Ionkanaler 4 Impuls 5 Transmitterstoffer 6 Receptorer

Hjernens anatomi

Groft kan hjernen opdeles i storhjernen (telenchephalon), midthjernen (mesencephalon), mellemhjernen (dienchephalon), lillehjernen (cerebellum) og den forlængede rygmarv (medula oblongata). Normalt i litteraturen anvendes ikke de gengse udtryk for områderne, men de latinske betegnelser. Visse af disse områder styrer autonome dvs. automatiske funktioner så som vejrtrækning, hjerterytme, mave-tarm kanal o.lign. Autonome funktioner refererer typisk til noget, man ikke har bevidst kontrol over. Man kan f.eks. ikke med viljens kraft styre sin puls eller sine tarmbevægelser, ej heller udskillelsen af kønshormoner o.lign. De autonome funktioner er styret af lillehjernen, mellemhjernen og den forlængede rygmarv. Andre dele af hjernen har med meget forskellige ting at gøre så som sprog, syn, hørelse, bevægelse, indlæring, hukommelse og er placeret vidt forskellige steder. Normalt opdeles hjernen også i "lapper" - f.eks. siger man pandelappen eller tindingelappen, når man refererer til at område bag et område på hovedet. Disse termer er fra ældre tid, men bliver stadig til dels brugt i dag. Når man snakker specifikke områder henvises der dog til dette områdes latinske navn.

I stoføjemed er der nogle bestemte områder som er gode at kende til. Dette gælder:

• Den frontale cortex
• Hippicampus
• Det limbiske system
• Basalganglierne

Grå Og Hvid Substans

I stedet for den funktionelle opdeling af hjernen kan man også opdele den på en mere "udseendesmæssig" måde. Skærer man hjernen vertikalt over ved hjernebroen, ses områder der er mørkere end andre. Dette er hvad man kalder grå og hvid substans. Grunden hertil er at cellekroppe (soma) har en grålig farve, mens nerveudløbere (axoner) har en hvid farve. Den hvide farve ses fordi disse nerveudløbere er pakket ind i såkaldte myelinskeder, der hjælper til at isolere axonet ved afsending af impuls, lidt ligesom en ledning. Myelinskederne er primært opbygget af et lipid, dvs. et fedtstof, kaldet sphingomyelin. Dette fedtstof syntetiseres ud fra lipider vi indtager med kosten.

Neuroner

Selve hjernen består af nerveceller (neuroner) tæt pakket sammen med gliaceller, som også kaldes "støtteceller". Disse støtteceller er, som navnet siger, med til at støtte neuronerne bl.a. ved at "omklamre" nerveudløberne (axonerne) som isolerering. Som der senere vil blive omtalt, har disse gliaceller mange forskellige funktioner, f.eks. ved at tilføre neuronerne næring eller udskille affaldsstoffer. Isoleringen i form af myelinskeder er også med til betydeligt at øge nerveledningshastigheden, dvs. den hastighed impulsen løber hen over neuronet.

Selve neuronet er en celle der består af tre væsentlige dele:

• Soma (cellekrop)
• Dendritter
• Axoner

Impulser der bliver overført mellem neuronerne bliver afsendt via neuronets axoner og modtaget af et andet neurons dendritter. Neuronerne rører dog ikke ved hinanden, men er adskilt af en meget kort spalte kaldet synapsen. Impulsen kan ikke overføres over synapsen, altså skal der bruges et andet system for at overføre information over synapsen. Dette sker vha. transmitterstoffer.

Ionkanaler

Som navnet siger er ionkanaler en kanal, der har med ioner at gøre. Disse ionkanaler er opbygget af proteiner og danner således et rør igennem cellemembranen, hvor de befinder sig. Ionkanalerne kan enten være lukkede eller åbne, afhængigt af stimuli fra transmitterstoffer. Ionkanalerne er specifikke over for en enkelt type ion - enten chlorid, kalium, natrium eller calcium. Én ionkanal står altså for transporten af én bestemt ion. Derfor benævnes de enkelte ionkanaler også ved hvilken ion de lader passere, f.eks. natrium ionkanaler, kalium ionkanaler osv. Densiteten af ionkanaler kan være afgørende for hvor effektivt et signal overføres. F.eks. i hjertet findes høj densitet af calcium ionkanaler, der styrer hjertets sammentrækning. Ligeså findes i tværstribet muskulatur også en høj densitet af calcium ionkanaler, der styrer i hvor høj grad en muskel sammentrækkes.

Impuls

I hvile har hvert enkelt neuron en bestemt elektrisk ladning, som afhænger af hvor i nervesystemet neuronet befinder sig. Denne ladning er typisk på -60 til -75 mV (millivolt) og er skabt af den elektrokemiske gradient over neuronets cellemembran. Denne gradient bliver dannet, i det der ikke er lige stor koncentration af ioner inde i neuronet, som uden for neuronet. I et typisk cellemiljø er der højere koncentration af natrium ioner uden for cellen end inde i cellen (omkring en faktor 10), mens der er højere kalium koncentration inde i cellen end uden for cellen. Dette har nogle helt specielle funktioner. Hver ion har et ligevægtspotentiale, dvs. den strøm der kan dannes, når systemet er i ligevægt. For natrium er ligevægtspotentialet omkring +45 mV, mens det for kalium er omkring -80 mV. Ligevægtspotentialet siger noget om hvor hurtigt diffusionen af ioner vil ske, når vi befinder os ved en bestemt elektrisk ladning. Jo større forskel der er mellem ligevægtspotentialet for den pågældende ion, og det egentlige potentiale, jo hurtigere vil diffusionen forløbe. Ligevægtspotentialets værdi siger også noget om i hvilken retning diffusionen vil forløbe, i det en diffusion altid vil forløbe fra en høj koncentration til en lav koncentration. Hvis permeabiliteten (gennemtrængeligheden) over cellemembranen for natrium øges, vil ligevægten af natrium ioner forskydes og membranens potentiale vil bevæge sig mod natriums ligevægtspotentiale, i takt med at der sker en diffusion, dvs. en koncentrationsudligning. Har vi altså en celle med et hvilemembranpotentiale på -75 mV og åbner for natrium ionkanaler, vil natrium-ioner strømme ind i cellen og, for det første, udligne koncentrationsforskellen - og for det andet, lade hvilemembranpotentialet løbe mod natriums ligevægtspotentiale. Det vil sige cellens samlede potentiale vil bevæge sig fra en negativ værdi til en mindre negativ værdi, f.eks. -60 mV (i det natriums ligevætspotentiale er +45 mV). Omvendt, hvis man øger permeabiliten for kalium, som har et ligevægtspotentiale, der er mere negativt end det normale hvilemembranpotentiale, vil der strømme kalium ud af cellen (i modsætning til natrium) og hvilemembranpotentialet vil blive yderligere negativt. Disse to ioners samspil (natrium og kalium) har en vigtig funktion i cellens evne til at afsende impulser og regulere aktivitet i forskellige dele af hjernen.

De enkelte detaljer for dette samspil kan være relativt svære at forstå, men det vigtigste er, at ind- og udstrømning af natrium og kalium ioner kan ændre neuronets elektriske potentiale og i sidste ende styre afsendelsen af en impuls. Selve afsendelsen af en impuls er en såkaldt "alt-eller-intet" mekanisme, dvs. enten bliver en impuls sendt afsted, eller også gør den ikke. Altafgørende for om en impuls bliver sendt afsted, er hvorvidt neuronets potentiale rammer det såkaldte trigger-punkt. Trigger-punktet er den elektriske spænding over membranen, hvorved de spændingsstyrede ionkanaler åbner. Når først de spændingsstyrede ionkanaler åbner, sker en kædereaktion, og en impuls er sendt af sted. Trigger-punktet er en helt bestemt elektrisk værdi, nemlig -55 mV. For at en impuls kan sendes af sted skal der altså ske en forskydning af neuronets elektriske potentiale fra hvilemembranpotentialet på -75 mV til trigger-punktet på -55 mV. Denne forskydning sker ved at lade positive ioner diffundere ind i neuronet og således gøre neuronet mere positivt ladet (eller mindre negativt). I centralnervesystemet er det natrium ioner, der diffunderer ind, når en natrium ionkanal bliver aktiveret og åbner. Forestiller vi os, at et neuron er i hvile og altså har et hvilemembranpotentiale på -75 mV, kan impulsafsendelsen trinvis opdeles således:

• Natrium ionkanaler bliver aktiverede og åbner.
• Pga. natriums ligevægtspotentiale diffunderer natrium ioner ind i neuronet og gør spændingen over membranen mere positiv.
• Spændingen over membranen rammer -55 mV, hvorved spændingsstyrede natrium ionkanaler åbner.
• Åbningen af de spændingsstyrede natrium ionkanaler aktiverer andre spændingsstyrede natrium ionkanaler længere henne af axonet, og en impuls er sendt af sted.

Hvad der endnu ikke er omtalt endnu er de spændingsstyrede kalium ionkanaler. Jævnfør kaliums ligevægtspotentiale vil kalium ioner strømme ud af neuronet, når en kalium ionkanal åbnes. Dette betyder, at positive ioner strømmer ud af cellen, og således gør spændingen over membranen mere negativ, modsat natrium. Dette er vigtigt for neuronet, da det ved at lade kalium ioner strømme ud, genopretter sit normale ligevægtspotentiale. Vigtigt er også, at kalium ionkanalerne åbner langsommere end natrium ionkanalerne, så der altså sker en forskydning af spændingen, hvorved man får en positiv strøm der konstant forskydes hen af axonet, ligesom en bølge.

En tredje ion der fuldender impulsafsendelsen er calcium. Spændingsstyrede calcium ionkanaler findes helt ude i enden af neuronet og aktiveres, når impulsen når hertil. Aktiveringen af calcium ionkanaler lader de positive ioner strømme ind i enden af neuronet (også kaldet den synaptiske endeterminal) og starter en ny kædereaktion, der bevirker, at transmitterstof bliver frigivet ud i synapsen.

For at opsummere sker impulsafsendelsen i et neuron altså i disse trin:

• Natrium ionkanaler bliver aktiverede, åbner og lader natrium ioner strømme ind i neuronet.
• Trigger-punktet rammes og spændingsstyrede natrium ionkanaler åbner.
• Kort efter åbner kalium ionkanaler og lader kalium ioner strømme ud af neuronet.
• Den opbyggede impuls løber hen af neuronets axoner som en bølge og aktiverer spændingsstyrede calcium ionkanaler i den synaptiske endeterminal.
• Calcium ioner strømmer ind i den synaptiske endeterminal og aktiverer frigivelsen af transmitterstof ud i synapsen.

Denne kaskade af mekanismer er primært det der sker ved afsendelsen af en impuls. Men selve impulsopbygningen kan være mere kompliceret, da hvert enkelt neuron har kontakt til mange andre neuroner. Der er altså tale om komplekse netværk, hvor det enkelte neuron bliver hæmmet og stimuleret af neuroner fra forskellige områder i hjernen. Disse neuroner bliver også styret af andre neuroner etc. og typisk har det enkelte neuron også kontakt til de neuroner der selv påvirker det, så der kan foregå en form for feed-back, dvs. autoregulering. Hovedtrækkene for hvordan neuronerne fungerer følger dog den føromtalte kædereaktion.

Transmitterstoffer

Transmitterstoffer er kemiske forbindelser, der overføres fra en celle til en anden. Disse celler kan være langt fra hinanden og ikke direkte interagere med hinanden, eller de kan være tæt på hinanden, kun adskilt af en synpase. Dette ses f.eks. ved frigivelsen af insulin, som påvirker stort set alle celler i kroppen til at optage glucose fra blodet. Selv om insulin er et hormon - i dette tilfælde et protein - fungerer det stadig som et transmitterstof fordi det overfører besked fra en celle i kroppen til en anden. Dog vil man normalt være mere specifik i benævnelsen omkring de forskellige transmittergrupper, f.eks. hormoner, steroider eller monoaminer, som refererer til hvilken stofklasse de enkelte transmitterstoffer tilhører. Ofte anvendes termen "hormoner" som dækker over flere typer af disse stofgrupper. Når der i daglig tale anvendes betegnelsen "hormon", dækker det ofte både over f.eks. kønshormoner (som er steroider) og proteiner som f.eks. oxytocin og prolaktin. I stoføjemed, når man snakker om transmitterstoffer, menes normalt de monoamine transmittere som har sin primære funktion i nervesystemet. De monoaminerge transmitterstoffer virker normalt over korte afstande, dvs. direkte interaktion mellem celle og celle, adskilt af en synapse. Eksempler på monoaminerge transmitterstoffer er angivet længere nede.

Transmitterstofferne befinder sig som udgangspunkt indpakket i vesikler i den synaptiske endeterminal, dvs. for enden af en nervecelles axon. En vesikel er en lille blære eller bobbel, der indeholder stof, som er afskærmet fra resten af cellens cytoplasma. Disse vesikler ligger opmagasineret og bliver først sendt af sted, når calcium strømmer ind den synaptiske endeterminal. Når dette sker "smelter" den enkelte vesikel sammen med axonets ydermembran og frigiver det indkapslede transmitterstof ud i synapsen. Her vil transmitterstoffet diffundere hen til det post-synaptiske neuron og binde sig til receptorer, der er specifikke for det enkelte transmitterstof. Dette påvirker ionkanaler på det post-synaptiske neuron enten direkte (receptorkoblede/ionotrope receptorer) eller indirekte via et G-protein (G-protein koblede/metabotrobe ionakanaler). I nervesystemet, hvis man opdeler receptorerne i klasser, er størstedelen af disse klasser G-proteinkoblede. Dog udgør klassen af glutamat-receptorer (NDMA, Kainat, AMPA) og GABA-receptorer (GABA_A) en meget stor procentdel af det samlede antal receptorer i hjernen, og disse er alle receptorkoblede (ionotrope). Subtypen GABA_B receptorer er G-proteinkoblede (metabotrobe).

En liste over de vigtigste monoamine transmitterstoffer:

• Acetylcholin
• Adrenalin
• Dopamin
• GABA (Gamma-Amino-Butyric Acid)
• Glutamat
• Glycin
• Histamin
• Noradrenalin
• Serotonin

Andre transmitterstoffer der har mere lokal udbredelse:

• Adenosin
• Bradykinin
• NO (nitrogenoxid)
• Endorphin
• Substans P

- Disse transmittere ligger ikke under klassen af monoamine transmittere. Desuden er Endorphin og Substans P neuropeptider.

Receptorer

Receptorer er, som omtalt kort tidligere, de "anordninger", som transmitterstofferne binders sig til. Deres funktion er at modtage signaler, i form af transmitterstoffer, og vidersende beskeden til cellen. Vidersendelsen sker her typisk i form af "second messengers", der er midlertidige molekylære mellemled, som vidergiver beskeden til et bestemt område eller organel i cellen. De fleste receptorer befinder sig på cellens overflade, hvor de er indlejret i cellens lipidmembran. De er dog ikke fikseret til et bestemt sted, da cellens lipidmembran er relativ fleksibel. På et mikromolekylært niveau er receptoren opbygget af aminosyrer, bundet sammen af peptidbindinger. Dette kan kaldes receptorens skelet. På et højere niveau dannes af aminosyrene, proteiner, som afhængigt af sekvensen af aminosyrer, har en helt bestemt rummelig form. Denne rummelig form danner ofte en lomme, som indeholder receptorens såkaldte aktive site. Dette består i særlige aminosyrer, der ved binding af transmitterstof ændrer stilling, så receptoren indtræder i sin aktive konformation. Denne aktive konformation muliggør vidersendelse af besked til andre dele af cellen afhængigt af typen af receptor. De metabotrobe receptorer (G-protein koblede) sender besked videre til second messengers, mens de ionotrope (ionkanal koblede) påvirker en ionkanal direkte. I sidste ende vil begge typer af receptorer (både metabotrope og ionotrope) påvirke en ionkanal.

Mådem hvorpå en receptor aktiveres er forskellig fra receptor til receptor, men den endelige effekt er den samme - nemlig påvirkning af en ionkanal (i så fald der ses bort fra intracellulære eller nukleare receptorer). Forskellige receptorer kan godt binde samme transmitterstof, men med forskellig effekt. Det samme transmitterstof kan således både virke hæmmende og stimulerende på cellen, afhængigt af receptoren den bindes til. Her består den stimulerende eller hæmmende effekt i, hvorvidt cellens membranpotentiale ændres (dvs. enten en hypo- eller hyperpolarisering). Samspillet af receptorer der fungerer forskelligt men binder samme transmitterstof kan gøre det vanskeligt at forudsige den totale effekt, når et transmitterstof frigøres. Her er det vigtigt i hvilken del af hjernen det pågældende transmitterstof virker, da de forskellige receptorklasser ofte er knyttet til specifikke områder i hjernen. Også koblingen til andre receptorer kan være afgørende for den endelige effekt, i det to receptorer inde for samme klasse f.eks. kan aktivere en celle, som påvirker to andre forskellige celler. Man kan altså lokalisere enkelte receptorer og deres funktion til bestemte områder i hjernen, men at specifikt bestemme den endelige effekt er vanskeligt, da cellen, som receptoren sidder på, indgår i et komplekst netværk, hvor den er bundet til tusindevis af andre celler med hver deres typer af receptorer. Dette er oftest årsagen til bivirkninger ved brug af psykofarmaka/neuroleptika.