Kombination med MAO-hæmmere kan forårsage hypertensive kriser og er kontraindiceret. Samtidig brug af andre serotonerge midler (fx MAO-hæmmere, SSRI, SNRI og lithium) giver risiko for udvikling af serotoninsyndrom. Se selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI).
Samtidig brug af CYP2D6-hæmmere vil øge plasmakoncentrationen af nortriptylin, se tabel 2 i elimination og cytokrom P450-systemet.
Samtidig indgift af adrenalin og noradrenalin kan udløse hypertensive kriser. Dopamin frigør noradrenalin og kan givet sammen med nortriptylin øge blodtrykket. Den antihypertensive virkning af adrenerge neuronblokkere (fx clonidin og a-methyldopa) svækkes af nortriptylin. Plasmakoncentrationen af nortriptylin kan nedsættes ved samtidig indgift af barbiturater - specielt phenobarbital og enzyminducerende antiepileptika (fx carbamazepin). Antihistaminer øger den antikolinerge effekt. Mefloquin kan sammen med nortriptylin give risiko for ledningsforstyrrelser i hjertet og kombinationen bør anvendes med stor forsigtighed. Levodopa forstærker risikoen for hypertension og kardiotoksicitet.
Forsigtighed ved samtidig brug af midler, der kan give risiko for forlænget QT-interval.
Nortriptylin øger plasmakoncentrationen af amfetamin. Den sederende effekt af alkohol og hypnotika kan forstærkes.